Flagelina 22 TFA(CAS 304642-91-9), de fórmula molecular C₉₃H₁₆₂N₃₂O₃₄ y un peso molecular de 2272,48, es un polvo blanco en estado puro. Es la sal trifluoroacetato de un fragmento de 22-aminoácido altamente conservado en el extremo N-de la flagelina bacteriana, que pertenece a un patrón molecular típico asociado a un patógeno-. Su secuencia de aminoácidos es Gln-Arg-Leu-Ser-Thr-Gly-Ser-Arg-Ile-Asn{{19} }Ser-Ala-Lys-Asp-Asp-Ala-Ala-Gly-Leu-Gln-Ile-Ala. Como inductor de referencia de la activación inmune de las plantas, Flagelin 22 TFA desencadena la respuesta inmune PTI de las plantas activando específicamente el complejo receptor FLS2/BAK1. Tiene las ventajas de una fuerte activación inmune, alta estabilidad y sin residuos ambientales, y se usa ampliamente en patología vegetal, mejoramiento e investigación y desarrollo de nuevos pesticidas biológicos.
El fragmento activo más pequeño de flagelina.
Flagelina 22 TFAes un péptido lineal de 22-aminoácidos producido sintéticamente, ubicado en la región N-terminal más conservada de la flagelina bacteriana. Carece de plegamiento secundario/terciario y exhibe una conformación de cadena lineal flexible, lo que permite un reconocimiento preciso por parte de los receptores de la membrana celular vegetal y la activación de señales inmunes.
Su secuencia primaria tiene regiones funcionales claramente definidas: la región N-Gln-Arg-Leu-Ser-Thr-Gly-Ser-Arg es la región de unión central del receptor, rica en aminoácidos polares y básicos, que puede intercalarse directamente en la región repetida extracelular rica en leucina-del receptor FLS2, determinando su inmunidad. actividad de activación; la región media Ile-Asn-Ser-Ala-Lys-Asp-Asp-Ala-Ala-Gly es la región de unión de transducción de señales, que contiene un motivo rico en aspartato-, que ayuda a los cambios conformacionales en el complejo receptor e inicia señalización intracelular; la región C-terminal Leu-Gln-Ile-Ala es la región de anclaje estable, donde los aminoácidos hidrófobos mejoran la adhesión del péptido a la membrana celular, prolongando la duración de la acción.
Las propiedades fisicoquímicas y las características de formación de sal-son altamente compatibles con los requisitos de aplicación: la forma de sal TFA mejora significativamente la solubilidad en agua, muy superior a los péptidos libres, lo que la hace adecuada para diversos métodos de aplicación, como la pulverización foliar y el riego de raíces; punto de fusión > 220 grados, se puede almacenar a temperatura ambiente en un ambiente sellado y protegido de la luz-durante 24 meses y permanece estable durante 3 años después de reenvasarlo a -20 grados; es resistente a ácidos, álcalis y pesticidas comunes, exhibiendo una excelente estabilidad en el campo; la pureza del ingrediente farmacéutico activo puede alcanzar más del 98%, con impurezas individuales <0,5% y humedad <0,2%, cumpliendo con los estándares de la farmacopea para preparaciones de péptidos.
En comparación con la proteína flagelina natural (aproximadamente 50 kDa), la estructura lineal de 22 péptidos de la pequeña-molécula deFlagelina 22 TFAtiene tres ventajas principales: no tiene inmunogenicidad y las plantas no lo eliminan como una proteína extraña; resistencia a la degradación de proteasas, con una vida media-de 7 a 14 días en las hojas o el suelo; y síntesis simple, con un rendimiento total de hasta el 70 % en síntesis de péptidos en fase sólida-y una pureza consistentemente superior al 98 %, lo que lo hace adecuado para la producción industrial a gran-escala.
El proceso de síntesis en fase sólida-emplea una estrategia de protección de Fmoc: utilizando la resina de amida Rink como portador, los aminoácidos protegidos con Fmoc-se acoplan secuencialmente desde el extremo C-al extremo N-. Después de la escisión y la desprotección, los aminoácidos se purifican mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-en fase reversa-(RP-HPLC), luego se salan con ácido trifluoroacético y se liofilizan-para obtener el producto final. Este proceso facilita la eliminación de impurezas, muestra una buena estabilidad del lote y permite la producción a escala de kilogramos, satisfaciendo las necesidades a gran escala de la agricultura y la investigación científica.
Cinco características estructurales:-un esqueleto lineal de 22-péptido, un motivo de unión al receptor N-terminal-, una región enlazadora de señal intermedia, una estructura de anclaje a membrana C-terminal y formación de sal de TFA para la solubilización, constituyen las principales ventajas de Flagelin 22 TFA: alta eficiencia en la activación inmune, buena solubilidad en agua, almacenamiento estable y fácil síntesis para la producción en masa. Esto sienta las bases moleculares para su aplicación en la inducción inmune y el biocontrol de plantas.
Lógica de iniciación inmune reconocida por FLS2
El mecanismo central de acción deFlagelina 22 TFAse basa en el reconocimiento altamente específico de flg22 por el receptor FLS2 en la membrana celular vegetal. Arabidopsis thaliana FLS2 es una quinasa similar a un receptor-rica en repeticiones de leucina, compuesta por un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de quinasa intracelular. Cuando los 22 aminoácidos de flg22 se unen al dominio extracelular de FLS2, el receptor inmediatamente se dimeriza y recluta otro co-receptor, BAK1, para formar un complejo activo. El ensamblaje del complejo FLS2-BAK1 marca la "alarma" oficial del sistema inmunológico de la planta.
En el momento de la activación del receptor, el dominio quinasa intracelular de FLS2 sufre autofosforilación, iniciando una cascada de transducción de señales intracelulares. Uno de los efectores aguas arriba es la NADPH oxidasa RBOHD. Tras la activación, RBOHD transfiere electrones del NADPH citoplasmático al oxígeno molecular extracelular en la membrana plasmática, generando aniones superóxido. Estos aniones superóxido son rápidamente desproporcionados por la superóxido dismutasa a peróxido de hidrógeno, formando la "primera explosión" de especies reactivas de oxígeno. Este estallido, detectable a los pocos minutos del tratamiento con flg22, representa el evento celular de respuesta más rápida-en el sistema inmunológico de la planta.
La explosión de especies reactivas de oxígeno (ROS) desencadena múltiples vías de señalización posteriores, incluida la cascada de proteína quinasa activada por mitógenos, la entrada de iones de calcio y la activación de proteínas quinasas dependientes de calcio (MAPK). La activación de la vía de señalización MAPK amplifica aún más las señales de defensa, lo que en última instancia conduce a la reprogramación transcripcional de genes relacionados con la defensa-dentro del núcleo. Los datos transcriptómicos muestran que el tratamiento con flg22 puede inducir cambios de expresión en miles de genes en cuestión de horas, incluidos genes que codifican proteínas relacionadas con la patogénesis-, lignina sintasas y fitoalexina sintasas. Estos productos genéticos realizan funciones antibacterianas directas o refuerzan la barrera física de la pared celular.
En las células protectoras estomáticas, la vía de señalización activada por flg22 conduce a la acumulación sinérgica de ROS y el mensajero secundario óxido nítrico, lo que desencadena la salida de iones potasio y una disminución de la presión osmótica, lo que provoca el cierre estomático. Este efecto de "inmunidad estomática" evita físicamente que las bacterias invadan el interior de la hoja a través de los estomas, sirviendo como la primera línea física de defensa de la planta contra los patógenos foliares. Cuando flg22 purificado se aplica de forma exógena, el proceso no requiere la presencia de patógenos, lo que permite a los investigadores estudiar las vías de señalización inmunitaria en condiciones estériles.
Además de las respuestas de defensa locales, flg22 también puede inducir resistencia sistémica adquirida en las plantas. Cuando las hojas detectan localmente las señales de flg22, las hojas no tratadas más alejadas también entran en un "estado de vigilancia", exhibiendo una mayor resistencia a ataques patógenos posteriores. En la producción agrícola, este descubrimiento ha dado lugar al concepto de "inductores inmunes"-que utilizan inductores como flg22 para inducir a los cultivos a un estado defensivo antes, reduciendo el uso de pesticidas químicos.
Punto de referencia molecular para la investigación de plantas modelo
La aplicación más madura y mejor-soportada deFlagelina 22 TFAes el agonista "estándar de oro" en la investigación de la inmunidad innata de las plantas. En la planta modelo Arabidopsis thaliana, el tratamiento con flg22 se ha convertido en una referencia estandarizada para estudiar la inmunidad desencadenada por el modelo-. Los investigadores suelen evaluar la fuerza de las respuestas inmunes en los tejidos vegetales midiendo los estallidos de especies reactivas de oxígeno, los niveles de fosforilación de MAPK o los niveles de expresión de genes de defensa. Este modo de activación "libre de patógenos" elimina la interferencia experimental de las propias bacterias y se utiliza ampliamente para dilucidar la estructura genética de las vías de señalización inmunitaria.
En la investigación aplicada sobre la mejora de la inmunidad de los cultivos, flg22 también es una potente herramienta de detección para evaluar el rendimiento de la resistencia. Al comparar la intensidad de las ráfagas de especies reactivas de oxígeno después del tratamiento con flg22 en diferentes variedades o genotipos de plantas, los obtentores pueden detectar rápidamente variedades con inmunidad más fuerte. Un estudio de 2025 que utilizó el tratamiento con flg22 para detectar líneas de remolacha azucarera tolerantes a la sal- encontró que el pretratamiento exógeno con flg22 activaba la vía de biosíntesis de prolina en las hojas de remolacha azucarera. La acumulación de prolina ayuda a mantener el equilibrio de la presión osmótica celular y eliminar los radicales libres, reduciendo así significativamente el efecto inhibidor del estrés salino en el crecimiento de las plantas. Este descubrimiento amplía la aplicación de flg22 desde un simple "inductor de defensa" a una nueva dimensión: un "agente protector contra el estrés abiótico".
En estudios interdisciplinarios-sobre nutrición e inmunidad con nitrógeno, flg22 también sirve como referencia estándar para la activación de defensas. Un estudio publicado en Plant Cell Reports en 2026 encontró que bajo estrés bajo de nitrógeno, flg22-indujo estallidos de especies reactivas de oxígeno y la expresión de genes que responden al ácido jasmónico en las hojas de pepino se suprimieron significativamente. Cuando se complementó flg22 exógeno, la respuesta de defensa en condiciones bajas de nitrógeno mejoró significativamente, mientras que mejoró el estado de crecimiento general y la eficiencia del uso de nitrógeno de las plantas. Esto indica que flg22 puede compensar parcialmente las deficiencias inmunes causadas por el estrés nutricional y tiene aplicaciones prometedoras en la agricultura sostenible que reduce el aporte de fertilizantes.
En la identificación detallada de interacciones moleculares, flg22 también es un objetivo competitivo indispensable. Al resolver la configuración tridimensional-del complejo FLS2-flg22 mediante técnicas de biología estructural, los investigadores no solo identificaron los residuos de aminoácidos clave que reconocen flg22, sino que también revelaron el mecanismo molecular de BAK1 como correceptor. Un estudio innovador de 2025 utilizó espectroscopía de RMN de flúor-19 para rastrear la cinética de unión de flg22 y FLS2 a diferentes temperaturas, y descubrió que la bolsa de reconocimiento de FLS2 posee flexibilidad conformacional, lo que permite que el receptor mantenga la sensibilidad a flg22 en un amplio rango de temperaturas. Estos hallazgos fundamentales proporcionan objetivos moleculares para el mejoramiento de la resistencia a enfermedades de los cultivos y ofrecen principios de diseño racionales para diseñar inductores inmunes sintéticos de espectro más amplio.
Flagelina 22 TFATambién se ha utilizado para estudiar el fenómeno de la "memoria inmune". En Arabidopsis, cuando las plantas fueron pre-estimuladas con bajas concentraciones de flg22 y luego secundarias-desafidas con altas concentraciones de flg22 o patógenos varios días después, la respuesta de defensa de la planta fue más rápida e intensa que la del grupo de control no tratado. Este fenómeno se conoce como "sensibilización de defensa". Utilizando este modelo, los investigadores descubrieron varios factores modificadores de la cromatina-que regulan la memoria inmune, proporcionando pistas moleculares para comprender cómo las plantas "recuerdan" amenazas pasadas.
Aplicaciones interdisciplinarias-de adyuvantes inmunitarios y salud animal
Los resultados mostraron que la administración oral de flg22 aumentó significativamente el nivel de inmunoglobulina A secretora (sIgA) en la mucosa yeyunal. La sIgA es una importante molécula efectora del sistema inmunológico de la mucosa, capaz de neutralizar patógenos y prevenir su adhesión a las células epiteliales intestinales. En experimentos de exposición a Salmonella, los pollos de engorde pretratados con flg22 mostraron tasas de supervivencia significativamente mejores, una recuperación de peso más rápida y una carga de Salmonella en las heces significativamente reducida. Este resultado no solo confirma el efecto activador inmunológico-de flg22 en aves de corral, sino que también revela la viabilidad de la conveniente vía de administración oral, que tiene importantes implicaciones prácticas para la ganadería a gran-escala.
A nivel de nutrición animal, los pollos de engorde tratados con flg22 exhibieron mejores índices de conversión alimenticia y aumento de peso diario. Los niveles séricos de nitrógeno ureico en pollos de engorde de 20-días se redujeron significativamente, mientras que los niveles totales de proteína y albúmina aumentaron, lo que indica que flg22 puede mejorar la utilización metabólica de las proteínas. flg22 también moduló la composición de la microbiota intestinal, aumentando la proporción de Firmicutes y Bacteroidetes, un cambio que se correlacionó positivamente con una mejor eficiencia alimenticia. Estos hallazgos sugieren que flg22 no solo es un activador inmunológico sino también un aditivo alimentario funcional potencial para mejorar la salud general de los animales y el rendimiento de la producción.
La aplicación deFlagelina 22 TFATambién es digno de mención el uso de vacunas veterinarias. Debido a que flg22 es en sí mismo un patrón molecular asociado a un patógeno-, puede activar directamente receptores de reconocimiento de patrones en varias células huésped. En las formulaciones de vacunas, flg22 puede actuar como una "señal de peligro" para mejorar la inmunogenicidad de los antígenos. Los investigadores mezclaron Salmonella inactivada con flg22 para crear una vacuna inactivada y descubrieron que, en comparación con el uso de bacterias inactivadas solas, el grupo de la vacuna al que se agregó flg22 tenía títulos de anticuerpos séricos-específicos más altos después de la inmunización y un aumento de aproximadamente el 30 % en la protección después de la exposición. Este resultado indica que flg22 tiene el potencial de servir como un nuevo adyuvante de vacuna, particularmente adecuado para la cría intensiva de aves de corral y otros animales económicamente importantes.
Finalmente, en los campos de la seguridad alimentaria y las pruebas microbiológicas, flg22 se ha expandido desde la investigación tradicional en inmunología vegetal hasta plataformas de investigación para la salud intestinal humana y animal. El co-cultivo de flg22 con organoides intestinales humanos permite evaluar el impacto de los productos bacterianos en la función de la barrera mucosa. Debido a que el receptor FLS2 es específico de las plantas-y carece de homólogos en las células de mamíferos, el efecto estimulante directo de flg22 en las células animales es limitado. Esto explica por qué el efecto flg22 observado en experimentos con pollos de engorde se centra principalmente en la regulación indirecta de la barrera epitelial y las células inmunes, en lugar de la activación directa de vías de señalización similares a FLS2-. La regulación de la inmunidad animal por parte de flg22 probablemente dependa de sus interacciones indirectas con la microbiota intestinal o las células presentadoras de antígenos; este mecanismo requiere mayor aclaración.
Conclusión
Flagelina 22 TFA, con su exclusivo esqueleto lineal conservado de 22-péptido, establece un mecanismo central para la activación del receptor FLS2/BAK1, la cascada de señalización inmune PTI y la respuesta de defensa multi-nivel. Esto permite una resistencia de amplio-espectro a enfermedades en cultivos, conservación de frutas y verduras y su aplicación en investigación científica, lo que la convierte en una variedad de referencia para los inductores inmunes de plantas. A nivel estructural molecular, el motivo de unión al receptor N-terminal, la región conectora de señal intermedia, la estructura de anclaje a la membrana C-terminal y la solubilización de la formación de sales TFA sientan la base estructural de su alta actividad, alta estabilidad y buena solubilidad en agua.
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Referencias
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