Hipertensión arterial pulmonarEs un síndrome clínico fisiopatológico caracterizado por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar. Su definición hemodinámica es: la presión promedio de la arteria pulmonar medida por el cateterismo cardíaco derecho en reposo es mayor o igual a 20 mmHg (el valor normal es 11-15 mmHg). Según la última clasificación de la Conferencia Mundial sobre Hipertensión Pulmonar de 2022, la HP se divide en cinco tipos clínicos, siendo el primer tipo la hipertensión arterial pulmonar (HAP), que es el subtipo más representativo caracterizado por remodelado vascular y estenosis provocadas por lesiones en las propias arteriolas pulmonares.
¿Qué es el estudio epidemiológico de la hipertensión pulmonar?
Los datos epidemiológicos muestran que la prevalencia mundial de la HAP es de aproximadamente 15 a 50 casos/millón de personas, y la tasa de incidencia anual es de aproximadamente 5 a 10 casos/millón de personas. Aunque es una enfermedad rara, sus tasas de discapacidad y mortalidad son extremadamente altas, y la mediana de supervivencia sin tratamiento farmacológico dirigido es de sólo 2,8 años, lo que la convierte en un "tumor maligno del sistema cardiovascular". La última investigación registrada en China muestra que la edad media de diagnóstico de los pacientes con HAP es 36 años, y que las pacientes femeninas representan alrededor del 76%, lo que destaca su impacto significativo en la fuerza laboral social.
¿Cuál es el mecanismo fisiopatológico de la hipertensión arterial pulmonar?
El mecanismo fisiopatológico dehipertensión pulmonarEs un proceso complejo que implica vasoconstricción, remodelación vascular, reacción inflamatoria y trombosis in situ. Su núcleo es el aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar, lo que conduce al aumento de la poscarga del ventrículo derecho y eventualmente conduce a la insuficiencia cardíaca derecha. El siguiente es un análisis detallado del mecanismo basado en el último consenso médico:
Primero, el mecanismo central:Remodelación vascular pulmonar La remodelación vascular pulmonar es el cambio patológico más fundamental de la hipertensión pulmonar, que se manifiesta principalmente por engrosamiento de la capa media, hiperplasia de la íntima y fibrosis de las arteriolas pulmonares, lo que conduce a estenosis o incluso oclusión de la luz vascular.
1. Disfunción de las células endoteliales: en circunstancias normales, el factor relajante vascular secretado por las células endoteliales está en equilibrio con el vasoconstrictor. Cuando el ambiente interno es inestable, este equilibrio a menudo se reduce debido al factor de contracción, lo que conducirá a una contracción anormal continua de los vasos sanguíneos. En este proceso, la disminución continua de los mensajeros de cGMP y cAMP como vías de señal también debilitó directamente la capacidad de vasodilatación.
2. Proliferación anormal de células del músculo liso: Disfunción del canal de potasio: la función del canal de potasio dependiente de voltaje (Kv) en las células del músculo liso de la arteria pulmonar (PASMC) está regulada negativamente-, lo que conduce a la disminución de la salida de iones de potasio intracelulares y a la despolarización de la membrana celular, activando así el canal de calcio dependiente de voltaje-y aumentando la entrada de iones de calcio. La concentración elevada de calcio intracelular (Ca2+i) es la señal clave para impulsar la proliferación y contracción de las células del músculo liso. Reprogramación metabólica: Las células del músculo liso con PH muestran características metabólicas similares a las células cancerosas, es decir, el “efecto Warburg”, que da prioridad a la glucólisis incluso en condiciones aeróbicas, lo que les proporciona energía y precursores biosintéticos para su rápida proliferación.
En segundo lugar, el mecanismo auxiliar según las últimas investigaciones.
Además de los mecanismos centrales anteriores, los siguientes factores también agravarán el último avance de esta enfermedad:
Inflamación e inmunidad: una variedad de células inflamatorias se infiltran en la pared vascular pulmonar, liberan factores inflamatorios y promueven la remodelación vascular. Trombosis in situ: debido a la lesión endotelial vascular y la estasis sanguínea, es fácil que se forme microtrombosis en la microcirculación pulmonar, bloqueando aún más los vasos sanguíneos. Factores genéticos: algunos pacientes tienen una mutación del gen del receptor 2 de la proteína morfogenética ósea, lo que provoca daños en la vía de señal BMP/Smad, inhibición de la apoptosis celular y proliferación descontrolada.
El cambio integral de los mecanismos anteriores conduce al aumento continuo de la resistencia vascular pulmonar y al aumento de la poscarga del ventrículo derecho, lo que conduce a una hipertrofia compensatoria del ventrículo derecho y eventualmente se convierte en insuficiencia cardíaca derecha. Con el progreso de la enfermedad, la disminución del gasto cardíaco conducirá a una perfusión insuficiente de todos los órganos del cuerpo, formando un círculo vicioso de "insuficiencia cardíaca derecha-bajo gasto cardíaco-insuficiencia orgánica múltiple".
¿Cuál es el mecanismo del polvo API de Riociguat en el tratamiento de la hipertensión pulmonar?
1. Dirigirse a la vía patológica principal: NO-sGC-cGMP.
Existe una disfunción endotelial grave en pacientes con hipertensión pulmonar, que conduce a una disminución de la síntesis de NO. El NO es el mensajero clave para activar la sGC, y su falta hace que el cGMP posterior sea insuficiente. El CGMP es el segundo mensajero central para regular la relajación del músculo liso vascular e inhibir la proliferación celular, y la disminución del nivel de CGMP conduce directamente a la contracción continua y la remodelación anormal de los vasos pulmonares.
2. Modo de activación dual único
El mecanismo de acción dePolvo de riociguates diferente al del inhibidor tradicional de la PDE-5. No inhibe la degradación del cGMP, pero promueve directamente su producción:
Sinergismo NO-: Cuando hay una pequeña cantidad de NO en el cuerpo, el polvo crudo de Riociguat puede mejorar la sensibilidad de la sGC al NO y amplificar la señal.
NO- activación directa independiente: esta es la función más exclusiva de Riociguat API Powder. Puede unirse directamente al sitio de unión del hemo de sGC y puede activar fuertemente sGC y catalizar GTP a cGMP incluso en ausencia de NO o en un nivel de NO extremadamente bajo.
3. Efecto terapéutico posterior
Al aumentar el nivel intracelular de cGMP, Riociguat desempeña las siguientes funciones terapéuticas clave:
Vasodilatación: el GMPc activa la proteína quinasa G (PKG), lo que conduce a la apertura de los canales de potasio y la disminución del influjo de calcio, lo que conduce a la relajación del músculo liso de la arteria pulmonar y reduce significativamente la resistencia vascular pulmonar (PVR).
Anti-remodelación: un nivel alto-de cGMP puede inhibir la proliferación y migración anormales de las células del músculo liso y reducir la fibrosis de la pared vascular, revirtiendo o retrasando así la remodelación vascular pulmonar y mejorando fundamentalmente el proceso patológico.
4. Ventajas clínicas
Basado en el mecanismo anterior,Riociguat de alta purezapuede compensar eficazmente la deficiencia de NO en pacientes con hipertensión pulmonar, especialmente en pacientes con mala respuesta o intolerancia a los inhibidores de la PDE-5, lo que proporciona una nueva opción de tratamiento para la HAP grave.
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