7,8-dihidroxiflavona, abreviado como 7,8-DHF, también conocido como tropoflavina, es una flavona natural, que existe en plantas como Tridax procumbens, BDNF compuesto mimético 7,8-dihidroxiflavona (7,8-dhf) es un agonista TrkB de molécula pequeña eficaz con un efecto terapéutico significativo sobre la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, 7,8-dhf tuvo solo una biodisponibilidad oral moderada y una curva de farmacocinética (PK) moderada. Para aliviar estos obstáculos preclínicos, utilizamos estrategias de profármacos para mejorar la biodisponibilidad oral y la exposición cerebral de 7,8-dhf y encontramos que el mejor profármaco R13 tiene buenas características y revierte los defectos cognitivos en el modelo de ratón con EA de una manera dependiente de la dosis.
¿Qué es la 7,8-dihidroxiflavona?
La 7,8-dihidroxiflavona (7,8-dhf) es una flavona que se encuentra en las plantas. Se descubrió cuando se buscaban moléculas que imitaran la función de los factores neurotróficos derivados del cerebro (BDNF).
BDNF promueve el crecimiento de neuronas y sinapsis (sinaptogénesis), que es muy importante para la función cerebral normal. Se observó una pequeña cantidad de BDNF en la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.
Los estudios en animales han demostrado que el 7,8-DHF puede contribuir a la reparación del cerebro, la memoria a largo plazo, la depresión y las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la investigación en humanos aún no ha comenzado.
¿Cuál es el mecanismo de acción de 7,8-dhf?
7,8-dhf simula el papel del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en las células cerebrales mediante la activación del receptor de quinasa B asociada a la tropomiosina (TrkB) (un objetivo típico de BDNF).
El potencial terapéutico del BDNF es limitado debido a su corta vida media (menos de 10 minutos) y su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica debido a su gran volumen. A diferencia del BDNF, el 7,8-dhf puede penetrar la barrera hematoencefálica y entrar en el sistema nervioso central (SNC).
7,8-dhf también aumentó la producción de Nrf2. Nrf2 aumenta las enzimas antioxidantes como la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y las enzimas de reparación del ADN (8-oxguanina ADN glicosilasa-1 – OGG1)
7,8-dhf salva a las células del daño y la muerte causados por el estrés oxidativo. Las células no necesitan tener receptores TrkB protegidos.
En este caso, 7,8-dhf tiene la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Nrf2 aumentó. Esto aumenta la producción de varias enzimas antioxidantes. Aumentar los niveles de glutatión (GSH), glutatión peroxidasa (GPX) y superóxido dismutasa (SOD).
Discusión sobre los resultados de la investigación de 7,8-dhf
En el presente informe, mostramos que el 7,8-dhf puede penetrar en BBB, y sus principales metabolitos en plasma son los metabolitos o-monometilados y o-glucurónidos. También se detectó 7,8-dhf y un metabolito monometilado (7-hidroxi-8-metoxi flavona) en el cerebro. Curiosamente, el bloqueo de COMT con dos inhibidores diferentes redujo la activación del pico TrkB de 7,8-dhf o el compuesto de plomo 4 '- DMA-7,8-dhf en el cerebro del ratón, lo que sugiere que los metabolitos metilados contribuyen a la activación de los receptores TrkB durante la administración oral de 7,8-dhf. Curiosamente, α- El metabolito metilado h428 activa los receptores TrkB en las neuronas primarias y el cerebro del ratón después de la administración oral, enfatizando la observación de que los metabolitos metilados desencadenan la activación del receptor TrkB. Como era de esperar, 3 semanas de tratamiento crónico con metabolito metilado h428 o sus derivados sintéticos redujeron significativamente la inmovilidad en dos tipos de pruebas de comportamiento antidepresivo, acompañadas de una fosforilación significativa de TrkB y neurogénesis demostrable en el hipocampo. Estas observaciones apoyan la opinión de que los metabolitos metilados activos inducen la activación crónica de TrkB y una neurogénesis significativa, lo que resulta en fuertes efectos antidepresivos.
Dado que la administración oral de 7,8-dhf o su derivado sintético 4'-DMA-7,8-dhf puede causar la activación de TrkB a las 1-2 horas, y el efecto estimulante se puede demostrar incluso a las 4 horas en el cerebro del ratón, estudiamos sus características farmacocinéticas in vivo. El valor máximo de 7,8-dhf en plasma alcanzó 70 ng/ml a los 10 minutos, pero disminuyó lentamente a 24 ng/ml después de 4 horas, e incluso se detectaron 5 ng/ml de 7,8-dhf a las 8 horas, lo que indica que está disponible para la biodisponibilidad oral. Aunque su biodisponibilidad es muy baja, su tasa metabólica es mucho más lenta cuando su concentración es baja. Por otro lado, las concentraciones de ambos metabolitos metilados fueron relativamente bajas en comparación con el progenitor 7,8-dhf, lo que sugiere que la glucuronidación en lugar de la metilación puede ser el metabolito principal. Curiosamente, la vida media del metabolito 8-metoxi en plasma es de 148 minutos, mientras que la del metabolito 7-metoxi es de 92 minutos, lo que indica que la 8-metoxi-7-hidroxi flavona es metabólicamente más estable que la 8-hidroxi-7-metoxiflavona. H428)。 En muestras de cerebro, 7,8-dhf también alcanzó un máximo de aproximadamente 52 ng / g en 10 minutos y disminuyó a 18 ng / g en 30 minutos, después de lo cual se mantuvo relativamente estable hasta 240 minutos (7 ng / g). Sorprendentemente, el metabolito 7-metoxi (h428) estaba por debajo del límite de cuantificación en el cerebro, mientras que el metabolito 8-metoxi se observó 3 minutos después de la administración oral, incluso a los 240 minutos (Fig. 2). 1 )。 Es concebible que si el metabolito metilado promueve la activación de TrkB in vivo a través de 7,8-dhf, puede provenir principalmente del metabolito de 8-metoxi-7-hidroxi flavona. Sin embargo, la concentración del compuesto original en el cerebro es aproximadamente 30 veces mayor que la del metabolito metilado, lo que sugiere que la principal contribución a desencadenar la activación de TrkB proviene del compuesto original. Cabe señalar que la activación de TrkB en el cerebro del ratón fue significativa 4 horas o más después de la administración oral de 7,8-dhf], lo que sugiere que la activación de TrkB puede ser desencadenada principalmente por 7,8-dhf en un punto de tiempo posterior. En puntos de tiempo tempranos, como 1-2 horas, el metabolito metilado 8-metoxi-7-hidroxi flavona también puede contribuir a la activación de TrkB en el cerebro, que está respaldada por los datos del inhibidor de COMT, y muestran un bloqueo parcial de los efectos agonísticos en el cerebro del ratón a través de 7,8-dhf. Después de la administración oral, parte de 7,8-dhf se metaboliza a través de la o-glucuronidación en el sistema circulatorio (también se detecta en plasma una concentración mucho menor de o-sulfatación en 7,8-dhf), reduciendo así su concentración en el sistema nervioso central. El fármaco original y los metabolitos metilados penetran en el BBB, donde ambos activan el receptor TrkB. El bloqueo de la o-monometilación de 7,8-dhf mediante la inhibición de COMT reducirá el efecto de 7,8-dhf en la activación de TrkB